2026年2月，欧洲药品管理局（EMA）发布了《非诱变性杂质验证反思文件（Reflection paper on the qualification of non-mutagenic impurities）》（EMA/CHMP/4299/2026），为制药行业提供了一套替代传统动物试验的策略，用于评估药品中超过ICH Q3A/Q3B规定阈值的非诱变性杂质（NMIs）。这意味着，在杂质评估这一关键领域，监管机构正全速推动非动物测试方法的发展。而计算毒理学，在这场变革中扮演着不可替代的核心引擎角色。

文件明确指出，传统的使用“添加了杂质的原料药批次”进行动物实验的方法存在根本性局限：观察到的毒性很可能来自原料药而非杂质，因而难以得出杂质特异性的未观察到有害作用的水平（NOAEL）。更重要的是，当药品在有效期内的杂质水平发生变化时，动物试验往往需要重复进行，造成巨大资源浪费。这种做法也与欧盟第2010/63/EU号指令所倡导的3R原则（替代、减少、优化）相悖。

针对这一困境，文件提出了一个结构化的风险评估流程图（图1），展示了从最简捷路径到复杂路径的递进关系，在这一框架中，计算毒理学扮演着承上启下的关键角色——它不仅是独立的评估工具，也是支撑交叉参照（Read-across）、指导体外实验设计、以及最终进行证据权重分析的基础。

❅注：GL（Guideline）指指南，AL（Acceptable Level）指可接受水平

图1 非致突变性杂质的风险评估流程图

文件对计算毒理学方法的应用提出了明确且严格的技术要求，这对于制药企业的合规实践具有重要指导意义。

文件强调，所使用的（定量）构效关系（(Q)SAR）模型必须符合经济合作与发展组织（OECD）为监管目的制定的五项验证原则：

1) 明确的终点；

2) 明确的算法；

3) 明确的适用范围；

4) 良好的拟合度、稳健性和预测能力；5) 可能的机理解释。

计算工具应能预测对主要靶器官的潜在毒性，包括肝、肾、心血管、胃肠道、皮肤、中枢神经、呼吸系统，以及非诱变性致癌性。这意味着企业需要部署覆盖多毒性终点的预测能力体系。文件建议使用两种互补的方法进行预测，例如基于统计的QSAR模型和基于专家规则的模型，以增强预测结果的可信度。这一要求与ICH M7关于诱变性杂质评估的建议一脉相承，体现了监管机构对方法稳健性的重视。

文件不仅强调了计算毒理学的核心地位，还勾勒出一个整合多种新方法学（NAMs）的综合评估框架。

面对EMA这份具有里程碑意义的指导文件，合律曼为制药企业提出以下战略建议：

EMA这份反思文件的发布，标志着监管机构在杂质评估领域向非动物测试方法的重大转变。它不仅为行业提供了清晰的路线图和具体的技术要求，更传递出一个明确信号：以计算毒理学为核心的替代策略，已成为杂质安全性评估的必然选择。

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