基因毒性杂质(genotoxic impurity，GTI)是指药物中能直接或间接导致DNA受损引起基因突变，并具有致癌性或者潜在致癌可能性的一类杂质。由于其较一般杂质具有微量水平就存在潜在致突变性和致癌性风险的特点，是受到药品监管机构和制药企业重点关注和控制的对象。

1、我国决定适用M7（R2）指导原则

2024年1月5日，国家药品监督管理局发布了决定适用《M7（R2）：评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》国际人用药品注册技术协调会指导原则（以下简称M7（R2）指导原则）的公告。

国家食品药品监督管理局于2016年发布的《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年 第80号）中提到过“结合起始原料和本品的制备工艺，简述对原料药可能存在的基因毒性杂质所进行的分析和研究的结果，并按照ICH M7指导原则的要求说明控制的策略”。

我国药监部门于2017年6月加入ICH，后续2020版中国药典四部通则部分，添加了《9306遗传毒性杂质控制指导原则》，该指导原则的内容要求与ICH M7基本一致。

如今国家药品监督管理局发布了决定适用M7（R2）指导原则的公告，国内医药企业对于相关药品遗传毒性杂质的控制应符合M7（R2）的指导要求。

2、M7（R2）适用范围及企业适用情形

◇    变更了原料药合成工艺，导致产生了新杂质或提高了已有杂质限度；

◇    变更了处方、组分或生产工艺，导致产生了新降解产物或提高了已有降解产物限度；

◇    变更了适应症或给药方案，显著影响了可接受的致癌风险水平。

◆    生物/生物技术制品；

◆    肽类；

◆    寡核苷酸；

◆    放射性药物；

◆    发酵产品；

◆    草药；

◆    动物或植物来源的粗制品；

◆    ICH S9所定义的拟用于晚期癌症适应症的原料药和制剂；

◆    矫味剂；

◆    着色剂；

◆    香料；

◆    已上市药物中使用的辅料；

◆    药物包材相关的可浸出物。

详细的ICH M7指导原则适用情形请参考表1。

应对新原料药合成和贮藏期间以及新制剂生产和贮藏期间实际产生的和潜在的杂质进行评估。

需要评估致突变性风险的杂质包含：

👉    原料药如果在合成和贮藏期间，实际产生的合成和降解杂质水平超过ICH Q3A所述的鉴定限度。

👉    制剂如果在生产和贮藏期间，实际产生的合成和降解杂质水平超过ICH Q3B所述的鉴定限度。

👉    可能存在于最终的原料药或制剂中的合成和降解杂质，并且在结构已知的情况下，应评估其致突变性。

通过数据库和文献的检索以及QSAR计算，可将杂质划分五个类别，即1类/2类/3类/4 类/5类，分类信息与流程请分别参考表2和图5。

表2 根据致突变性和致癌性对杂质进行分类及控制

注：*或其它相关的阳性致突变性数据，这些数据可指示DNA反应活性相关的基因突变（例如，体内基因突变研究显示阳性）。

图5 杂质致突变性分类评估流程

危害性评估首先通过对数据库和文献检索获得的杂质致癌性和细菌致突变数据对实际和潜在杂质进行初步分析，根据表1将其归为1类，2类或5类。如果无法获得这样的分类数据，则应进行预测细菌致突变性的（定量）构-效关系（(Q)SAR）评估。根据评估结果将杂质归为3类、4类或5类。

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